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            药学院研究员朱棣课题组合作研究
            在结肠癌肿瘤免疫治疗研究领域获得新进展

            来源:药学院来源:澳门太阳城app下载 宣布光阴: 2019-07-11

            近日,药学院研究员朱棣课题组和浙江大学研究员冯宇雄课题组合作,在结肠癌肿瘤免疫治疗研究领域获得新进展。研究效果以“Pharmacological inhibition of β-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”为题在线发表于《迷信•进展》(Science Advances)。复旦大学药学院硕士研究生冯梅、博士研究生夏莉,哈佛大学本科生Joy Jin为该文章的共同第一作者。(论文链接:https://advances.sciencemag.org/content/5/5/eaau5240)

             

            由结直肠癌导致的死亡在我国肿瘤死亡率中位居第四。传统的手术和放化疗等治疗办法对早中期结直肠癌的治疗举足轻重,但是,晚期结直肠癌病人的治疗手腕则非常无穷。别的,免疫检验点克制剂在结直肠癌中的相应率非常低。因此,寻找更多的靶点和更有用的药物对付提高结直肠癌的全体疗效至关重要。

            在结直肠癌中,超过九成的肿瘤存在Wnt/β-catenin通路的异常激活。Wnt通路的异常激活被认为可以或许正向调控肿瘤细胞的多种机能,包含增殖、存活和转移等。另外,Wnt信号在肿瘤免疫微环境调控中也扮演重要功效,可以或许调控多种范例的T细胞在肿瘤中的浸润和活性。因此,开拓有用的Wnt信号通路克制剂,不只具有单药治疗结直肠癌的潜力,而且有可能实现对肿瘤免疫微环境的调节,从而改良PD-1抗体的相应率,具有严重的医疗价值和实践意义。

            此前,朱棣曾在《迷信•转化医学》(Science Translational Medicine)上报导,可以或许利用“订书钉”多肽SAH-BCL9封闭β-catenin的共激活因子BCL9的办法实现对肿瘤中Wnt信号通路的克制。

            在本项合作研究中,基于后期工作根底,课题组颠末过程大规模的化学修饰和挑选试验,取得了特异性的针对BCL9(β-catenin的共激活因子)的hydrocarbon stapled peptide 全烃类订书钉多肽--hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以或许强有用的克制Wnt通路的活性,而且在多种肿瘤模子中都展现了优越的抗肿瘤活性。更加关键的是,课题组发现,除了具有很好的药代能源学特性之外,hsBCL9CT24在小植物上的毒性小,这也是hsBCL9CT24相比目前大部分的Wnt克制剂的优势地点。颠末过程仔细对比hsBCL9CT24在分歧品系小鼠中的抗肿瘤效果,课题组还发现,hsBCL9CT24在免疫正常的BALB/c小鼠中对CT26肿瘤的克制感化要优于其在裸鼠中的感化。后续的试验也进一步证明,hsBCL9CT24可以或许颠末过程克制肿瘤细胞的Wnt信号通路从而减弱Treg细胞在肿瘤中的浸润;相反,hsBCL9CT24可以或许上调包含CD8+ T细胞和DC细胞在肿瘤中的含量。因此,联用hsBCL9CT24和PD-1克制剂可以或许协同性地发挥克制肿瘤生长的效果。同时,课题组在临床上也发现,在发生APC突变的结直肠癌中,Treg的含量显著升高。本项研究结果表明,BCL9的克制剂hsBCL9CT24不但可以或许间接克制结直肠癌的生长,还可能在大部分Wnt信号过度激活的结直肠癌中对PD-1克制剂起到增敏的效果。

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